PRAC donio preporuke za testiranje i liječenje lijekovima s djelatnim tvarima fluorouracil, kapecitabin, tegafur i flucitozin
26.03.2020.
Povjerenstvo za ocjenu rizika na području farmakovigilancije (PRAC) pri Europskoj agenciji za lijekove (EMA) preporučilo je da se bolesnici testiraju na nedostatak enzima dihidropirimidinske dehidrogenaze (DPD) prije započinjanja liječenja citostaticima s djelatnom tvari fluorouracil i primjenjuju se putem injekcije ili infuzije (drip) te srodnim lijekovima s djelatnim tvarima kapecitabinom i tegafurom, koji se u tijelu konvertiraju u fluorouracil.
Budući da se liječenje ozbiljnih gljivičnih infekcija ne bi trebalo odgađati, testiranje na nedostatak enzima DPD-a nije potrebno provesti prije započinjanja liječenja flucitozinom (također srodan fluorouracilu).
Nije potrebno provesti testiranje ni prije liječenja topikalnim fluorouracilom, koji se primjenjuje na kožu kod liječenja raznih kožnih bolesti.
Nedostatak ili smanjena aktivnost enzima DPD-a [1], potrebnog za razgradnju fluorouracila, uzrokuje nakupljanje fluorouracila u krvi. To može dovesti do ozbiljnih i životno-ugrožavajućih nuspojava, poput neutropenije (smanjenje broja neutrofila, bijelih stanica za obranu od infekcija), neurotoksičnosti (oštećenje živčanog sustava), teške dijareje i stomatitisa (upala sluznice usta).
Temeljem ocjene dostupnih podataka, PRAC je donio preporuke o mjerama za sigurnu primjenu lijekova koji sadrže fluorouracil i srodnih lijekova:
Fluorouracil, kapecitabin i tegafur
Testiranje na nedostatak enzima DPD-a preporučuje se prije započinjanja liječenja lijekovima koji sadrže fluorouracil u obliku injekcije ili infuzije, kapecitabin ili tegafur. Moguće je mjeriti razinu uracila (tvar dobivena razgradnjom fluorouracila putem enzima DPD-a) u krvi ili provjeriti prisutnost određenih mutacija (promjena) u genu za DPD, koje su povezane s povećanim rizikom od ozbiljnih nuspojava. Pritom se moraju uzeti u obzir odgovarajuće kliničke smjernice.
U bolesnika s potpunim nedostatkom enzima DPD-a ne smije se primjenjivati fluorouracil u injekciji ili infuziji, kapecitabin ili tegafur, zato što potpuni nedostatak aktivnosti enzima DPD-a povećava rizik od ozbiljnih i životno-ugrožavajućih nuspojava.
U bolesnika s djelomičnim nedostatkom enzima DPD-a, treba razmotriti uvođenje niže početne doze ovih lijekova. Budući da djelotvornost smanjene doze nije ustanovljena, naredne doze mogu se povisiti ako nema ozbiljnih nuspojava. Redovno praćenje razine fluorouracila u krvi u bolesnika koji primaju fluorouracil putem infuzije može poboljšati ishode liječenja.
Testiranje prije početka liječenja ili prilagodba doze temeljena na aktivnosti enzima DPD-a nisu potrebni u bolesnika koji primjenjuju topikalni fluorouracil. Apsorpcija fluorouracila kroz kožu iznimno je niska te se ne očekuje utjecaj na sigurnost primjene topikalnog fluorouracila u pacijenata s djelomičnim ili potpunim nedostatkom enzima DPD-a.
Flucitozin
Flucitozin se koristi u liječenju ozbiljnih infekcija uzrokovanih kvascima i gljivicama, uključujući neke vrste meningitisa (upala ovojnice mozga i leđne moždine). Kako ne bi došlo do odgode započinjanja liječenja, nije potrebno testirati bolesnike na nedostatak enzima DPD-a.
Bolesnici s ranije utvrđenim potpunim nedostatkom enzima DPD-a ne smiju primjenjivati flucitozin, zbog rizika od nastanka životno-ugrožavajućih nuspojava.
Bolesnici s djelomičnim nedostatkom enzima DPD-a imaju povećani rizik od pojave ozbiljnih nuspojava. U slučaju pojave nuspojava, liječnik treba razmotriti prestanak liječenja flucitozinom. Testiranje aktivnosti enzima DPD-a također se može razmotriti, s obzirom na to da je rizik od ozbiljnih nuspojava veći u bolesnika sa smanjenom aktivnošću enzima DPD-a.
Informacije o lijekovima namijenjene liječnicima i bolesnicima bit će zanovljene novim preporukama.
Više o lijekovima
Ocjena se odnosi na lijekove koji sadrže fluorouracil i primjenjuju se putem injekcije, infuzije ili na kožu te lijekove koji sadrže kapecitabin i tegafur i primjenjuju se kroz usta (tzv. prolijekovi fluorouracila), koji se u tijelu konvertiraju u fluorouracil. Ocjena također uključuje antifungalni lijek flucitozin koji se primjenjuje putem injekcije ili kroz usta te se djelomično konvertira u fluorouracil u tijelu.
Fluorouracil koji se primjenjuje putem injekcije ili infuzije i njegovi prolijekovi primjenjuju se u liječenju karcinoma. Djeluju na način da interferiraju s enzimima koji su uključeni u nastanak nove DNA, pritom blokirajući rast stanica karcinoma.
Fluorouracil koji se primjenjuje na kožu koristi se kod različitih kožnih bolesti, poput aktiničke keratoze i kožnih bradavica.
Lijekovi koji sadrže fluorouracil odobreni su nacionalnim postupkom te izdaju temelje liječničkog recepta. U Republici Hrvatskoj, fluorouracil je dostupan u sljedećim lijekovima:
- Fluorouracil Pliva 50 mg/ml otopina za injekciju/infuziju
- Fluorouracil Sandoz 50 mg/ml otopina za injekciju/infuziju
- Verrucutan 5 mg/g + 100 mg/g otopina za kožu
Lijekovi koji sadrže kapecitabin odobreni su nacionalnim i centraliziranim postupkom te se izdaju temeljem liječničkog recepta. Za stavljanje u promet na tržištu Republike Hrvatske odobreni su sljedeći lijekovi s djelatnom tvari kapecitabin:
- Cansata 150 mg filmom obložene tablete
- Cansata 500 mg filmom obložene tablete
- Capecitabine Accord
- Capecitabine Medac
- Capecitabine Teva
- Ecansya
- Kapecitabin JGL 150 mg filmom obložene tablete
- Kapecitabin JGL 500 mg filmom obložene tablete
- Kapecitabin Sandoz 500 mg filmom obložene tablete
- Kapetral 150 mg filmom obložene tablete
- Kapetral 500 mg filmom obložene tablete
- Xalvobin 500 mg filmom obložene tablete
- Xeloda
Centraliziranim postupkom u Europskoj uniji odobren je lijek s djelatnom tvari tegafur Teysuno te se izdaje temeljem liječničkog recepta.
U Republici Hrvatskoj nema odobrenih lijekova koji sadrže flucitozin.
Više o postupku
Ocjena lijekova s djelatnim tvarima fluorouracil, kapecitabin, tegafur i flucitozin započela je na zahtjev Francuske agencije za lijekove (ANSM), prema čl. 31. Direktive br. 2001/83/EC.
Ocjenu je proveo PRAC, Povjerenstvo odgovorno za ocjenu sigurnosnih pitanja koja se odnose na lijekove za liječenje ljudi, koje je usvojilo niz preporuka. Preporuke PRAC-a bit će proslijeđene Povjerenstvu za humane lijekove (CHMP), odgovornom za pitanja koja se odnose na lijekove za liječenje ljudi, koje će usvojiti konačno mišljenje pri EMA-i.
[1] Do 8% ljudi bijele rase ima nisku razinu aktivnosti enzima DPD, dok do 0,5% imaju potpuni nedostatak enzima DPD.
