Lijekovi

Prema važećem Zakonu o ljekarništvu (NN 121/03, 142/06, 35/08, 117/08): čl. 11. "U galenskom laboratoriju izrađuju se galenski pripravci za ljekarne i za zdravstvene ustanove, a prema postupcima izrade propisanim važećim farmakopejama ili magistralnim propisima."; čl. 12. "U laboratoriju za provjeru kakvoće galenskih pripravaka i identifikaciju ljekovitih tvari obavlja se ispitivanje ljekovitih tvari i provjera kakvoće galenskih pripravaka za ljekarne i za zdravstvene ustanove, a prema važećim farmakopejskim ili magistralnim propisima."

No zamjena farmakopejskog propisa magistralnim ne može se uvijek raditi. Važeći Zakon o lijekovima (NN 76/13, 90/14, 100/18) u čl. 179. stavak 3. kaže:

"Kakvoća lijeka i sirovina za proizvodnju lijeka, uključujući materijale za unutarnje pakiranje lijeka, mora biti u skladu s Hrvatskom farmakopejom, odnosno lijek mora biti proizveden i provjerene kakvoće u skladu s postupcima i zahtjevima važeće Europske farmakopeje. Ako lijek nije obuhvaćen Hrvatskom farmakopejom ni Europskom farmakopejom, njegova kakvoća mora odgovarati farmakopeji priznatoj u Europskoj uniji ili drugim međunarodnim priznatim normama."

Time je definiran redoslijed traženja normi i provođenja ispitivanja kakvoće lijeka ili tvari od kojih je izrađen.

Prema važećoj regulativi (HRF i akti HLJK), ljekarna koja izrađuje spomenute pripravke dužna je provoditi ovu potvrdu identiteta prema važećoj monografiji Hrvatske farmakopeje, odnosno Europske farmakopeje, za svaku ulaznu sirovinu u ljekarni. Kako u Hrvatskoj, zasad, nije precizno zakonski reguliran modalitet potvrde identiteta i općenito provjere kakvoće lijekova koji se izrađuju u ljekarnama i njihovih sastavnica, čak i kada samo provjeravate certifikate analize nabavljene tvari, potrebno ih je usporediti s važećim zahtjevima Ph. Eur., a za to vam je potrebna farmakopeja.

Naglašavamo da prema važećem Pravilniku o normativima i standardima za obavljanje zdravstvene djelatnosti (NN 52/20.), čl. 19. (5): "Galenski laboratorij mora imati važeću farmakopeju i druge stručne i službene knjige prema zahtjevima dobre proizvođačke prakse za galenske laboratorije." i prema čl. 20. (4): "Laboratorij za provjeru kakvoće galenskih pripravaka i identifikaciju ljekovitih tvari mora imati važeću farmakopeju i druge stručne i službene knjige prema zahtjevima dobre laboratorijske prakse za laboratorij za provjeru kakvoće galenskih pripravaka i identifikaciju ljekovitih tvari."

Kako bismo, u nedostatku odgovarajućih propisa za izradu i kontrolu lijekova koji se izrađuju u ljekarnama, pomogli kolegama, u neobvezujući dio Hrvatske farmakopeje uvrstili smo Rezoluciju CM/Res(2016)1 o zahtjevima za osiguranje kakvoće i sigurnosti lijekova izrađenih u ljekarni za posebne potrebe pacijenata i, zahvaljujući Ugovoru o suradnji s Britanskom farmakopejom, prijevode poglavlja Britanske farmakopeje koja se odnose na lijekove koji ne podliježu odobravanju (što odgovara našim galenskim i magistralnim pripravcima), kao ilustraciju kako je to riješeno u državi s izuzetno naprednom ljekarničkom regulativom.

Korištenje naslova ili podnaslova monografije Ph. Eur. podrazumijeva da tvar/proizvod udovoljava zahtjevima navedenima u odgovarajućoj monografiji. Kad se u tekstu Farmakopeje upućuje na monografiju, tada se navode naslov i odnosni broj monografije pisani udesno kosim (kurzivnim) slovima.

Pripravak mora udovoljavati zahtjevima tijekom propisanog roka valjanosti. Nadležno tijelo može odrediti drugačiji rok valjanosti i/ili zahtjeve kakvoće za otvarane ili odčepljene spremnike. Predmet bilo koje druge monografije mora udovoljavati zahtjevima tijekom cijelog razdoblja njegove uporabe. O naznačenom roku valjanosti za svaki proizvod, kao i o početnom vremenu otkad se računa, odlučuje nadležno tijelo na temelju eksperimentalnih rezultata dobivenih izučavanjem studija stabilnosti.

Ako u poglavlju Opće napomene ili u monografijama nije drugačije navedeno, navodi u monografijama su obvezujući zahtjevi. Opća poglavlja postaju obvezujuća kad se na njih poziva određena monografija, osim ako citati u tekstu pokazuju da navodi namjerno nisu postavljeni da bi obvezivali, tj. kad se navode samo kao obavijest.

Djelatne tvari, pomoćne tvari (ekscipijensi), farmaceutski pripravci i drugi proizvodi opisani monografijama namijenjeni su za humanu i veterinarsku primjenu (osim ako primjena nije izričito ograničena na samo jednu od tih skupina).

Norme kakvoće predstavljene monografijama valjane su samo kad su ti proizvodi izrađeni u sklopu odgovarajućeg sustava kakvoće. Sustav kakvoće mora osigurati da proizvodi dosljedno udovoljavaju farmakopejskim zahtjevima.

Dokaz usklađenosti s Farmakopejom

(1) Proizvod nije farmakopejske kakvoće ako ne udovoljava svim zahtjevima monografije. To ne znači da je proizvođač, kao preduvjet za puštanje proizvoda u promet, obvezan provesti sva ispitivanja navedena u monografiji da bi potvrdio da je proizvod usklađen sa zahtjevima Farmakopeje. Proizvođač može osigurati proizvod farmakopejske kakvoće na temelju njegova dizajna zajedno sa strategijom kontrole i izvedenim podacima, npr. iz validacijskih studija proizvodnog postupka.

(2) Za poboljšani pristup provjeri kakvoće kao alternative ispitivanju na kraju proizvodnje mogle bi se iskoristiti strategije procesne analitičke tehnologije (PAT) i/ili ispitivanja za puštanje u promet u realnom vremenu (uključujući parametarsko puštanje), i u okolnostima kad je nadležno tijelo procijenilo ispitivanje za puštanje u promet u realnom vremenu odgovarajućim, što ne isključuje potrebu udovoljavanja Farmakopeji.

(3) Smanjenje broja ispitivanja na životinjama - u skladu s 3R načelom, Europska farmakopeja posvećena je postupnom smanjivanju korištenja životinja u svrhu ispitivanja (eng. Replacement, Reduction, Refinement; zamjena pokusnog modela, smanjenje broja životinja u pokusima, usavršavanje metoda i postupaka na životinjama), postavljenim u Europskoj konvenciji za zaštitu kralježnjaka koji se koriste u ispitivanjima i u druge znanstvene svrhe. Kada dokazuju usklađenost s Farmakopejom, kako je navedeno gore pod (1), proizvođači mogu razmotriti uspostavu dodatnih sustava nadzora dosljednosti proizvodnje. Kad je u Farmakopeji propisano ispitivanje na životinjama, odabir ispitivanja u svrhu procjene usklađenosti s Farmakopejom, uz odobrenje nadležnog tijela, provodi se tako da se uporaba životinja svede na najmanju moguću mjeru.

Stupanj kakvoće tvari

Neki materijali opisani farmakopejskim monografijama mogu postojati u različitim stupnjevima kakvoće prikladnim za različite namjene. Ako u monografiji nije drugačije navedeno, zahtjevi se primjenjuju na sve stupnjeve kakvoće tvari. Uz neke monografije, posebice za pomoćne tvari, kao obavijest može biti dodan i popis odgovarajućih svojstava povezanih s posebnom namjenom (eng. functionality-related characteristics), važnih za uporabu takve tvari. Metode za određivanje jednog ili više tih svojstava mogu se dodati za informaciju.

Opće monografije

Tvari i pripravci koji su predmet pojedinačnih monografija moraju također udovoljavati i odgovarajućim, primjenjivim općim monografijama. Pojedinačne monografije uglavnom ne upućuju na primjenjive opće monografije.

Opće monografije primjenjuju se na sve tvari i pripravke obuhvaćene ulomkom Opis u općoj monografiji, osim kad preambula ograničava primjenu, primjerice na tvari i pripravke koji su predmeti farmakopejskih monografija.

Opće monografije farmaceutskih oblika primjenjuju se na sve pripravke opisane vrste. Ti zahtjevi nisu nužno sveobuhvatni za dani određeni pripravak i nadležno tijelo može postaviti dodatne zahtjeve uz one propisane općom monografijom.

Opće monografije i pojedinačne monografije međusobno se upotpunjuju. Ako se odredbe opće monografije ne primjenjuju na određeni proizvod, to se izričito navodi u pojedinačnoj monografiji.

Ovjernica o prikladnosti monografije Europske farmakopeje (engl. certificate of suitability (CEP))

Ovjernica o prikladnosti potvrđuje da je primjenom odgovarajućih monografija Europske farmakopeje, ako je potrebno uz dodatak priložen ovjernici, moguće provjeriti je li kakvoća tvari prikladna za uporabu u lijekovima ili nije. Drugim riječima, osigurava da se sva moguća zagađenja i onečišćenja iz ovog određenog načina proizvodnje (uključujući izvorne materijale) mogu u potpunosti kontrolirati zahtjevima monografija.

Ph. Eur. ne sadrži monografije pripravaka koji se izrađuju u ljekarnama, stoga bi te monografije predstavljale nacionalne monografije koje se primjenjuju samo na teritoriju RH i trebalo bi ih samostalno izrađivati.

Velik dio djelatnih i pomoćnih tvari, kao i metoda kontrole galenskih i magistralnih pripravaka iz Ph. Jug IV više nisu službeno važeći i trebalo bi ih revidirati. Kako Agencija za lijekove i medicinske proizvode nema nadležnosti nad ljekarništvom ni resurse (analitičke metode, tvari, reagense i standarde) za revizije tih monografija i izrade novih, kao takve više nisu uvrštene u nova izdanja Hrvatske farmakopeje.

Za tako velik projekt bila bi potrebna suradnja Agencije i Hrvatske ljekarničke komore, a za to, zasad, ne postoji interes. Na zajedničkom sastanku predstavnika tih dviju institucija uočena je potreba daljnjeg zakonskog reguliranja ovog procesa, no u ovom trenutku nije jasno u kojem smjeru.

U važećem Zakonu o lijekovima (NN 76/13, 90/14, 100/18) u čl. 179. stavak 3. je navedeno: "Kakvoća lijeka i sirovina za proizvodnju lijeka, uključujući materijale za unutarnje pakiranje lijeka, mora biti u skladu s Hrvatskom farmakopejom, odnosno lijek mora biti proizveden i provjerene kakvoće u skladu s postupcima i zahtjevima važeće Europske farmakopeje. Ako lijek nije obuhvaćen Hrvatskom farmakopejom ni Europskom farmakopejom, njegova kakvoća mora odgovarati farmakopeji priznatoj u Europskoj uniji ili drugim međunarodnim priznatim normama."

Kad se navodi da je tvar/lijek u skladu s (odgovara) Ph. Eur., to znači da je primjenom odgovarajućih monografija Europske farmakopeje, ako je potrebno uz dodatak priložen ovjernici o prikladnosti monografije Europske farmakopeje (eng. certificate of suitability (CEP)), moguće provjeriti je li kakvoća tvari prikladna za uporabu u lijekovima ili nije. Drugim riječima, osigurava da se sva moguća zagađenja i onečišćenja iz ovog određenog načina proizvodnje (uključujući izvorne materijale) mogu u potpunosti kontrolirati zahtjevima monografija.

Ovjernicu o prikladnosti monografije Europske farmakopeje izdaje Europsko ravnateljstvo za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare - EDQM) nakon iscrpne ocjene dokumentacije o proizvodnji i mjesta proizvodnje određene tvari/lijeka.

Ako tvar/lijek nema potvrdu da odgovara Ph. Eur. ili nekoj drugoj farmakopeji priznatoj u Europskoj uniji ili drugim međunarodnim priznatim normama, znači da se ne može sa sigurnošću donijeti zaključak o njezinoj/njegovoj kakvoći. Kad proizvođač za izradu lijeka koristi tvari koje ne ispunjavaju ove uvjete, morat će dokazati, na način koji će prihvatiti i odobriti nadležno tijelo, da lijek odgovara Ph. Eur., nekoj drugoj farmakopeji priznatoj u Europskoj uniji ili drugim međunarodnim priznatim normama ili zahtjevima koje je postavio proizvođač.

Prema važećem Zakonu o ljekarništvu (NN 121/03, 142/06, 35/08, 117/08): čl. 11. "U galenskom laboratoriju izrađuju se galenski pripravci za ljekarne i za zdravstvene ustanove, a prema postupcima izrade propisanim važećim farmakopejama ili magistralnim propisima."; čl. 12. "U laboratoriju za provjeru kakvoće galenskih pripravaka i identifikaciju ljekovitih tvari obavlja se ispitivanje ljekovitih tvari i provjera kakvoće galenskih pripravaka za ljekarne i za zdravstvene ustanove, a prema važećim farmakopejskim ili magistralnim propisima."

No zamjena farmakopejskog propisa magistralnim ne može se uvijek raditi. Važeći Zakon o lijekovima (NN 76/13, 90/14, 100/18) u čl. 179. stavak 3. kaže:

"Kakvoća lijeka i sirovina za proizvodnju lijeka, uključujući materijale za unutarnje pakiranje lijeka, mora biti u skladu s Hrvatskom farmakopejom, odnosno lijek mora biti proizveden i provjerene kakvoće u skladu s postupcima i zahtjevima važeće Europske farmakopeje. Ako lijek nije obuhvaćen Hrvatskom farmakopejom ni Europskom farmakopejom, njegova kakvoća mora odgovarati farmakopeji priznatoj u Europskoj uniji ili drugim međunarodnim priznatim normama."

Time je definiran redoslijed traženja normi i provođenja ispitivanja kakvoće lijeka ili tvari od kojih je izrađen. Budući da je Ph. Jug. IV zastarjela farmakopeja koja više nije međunarodno priznata norma, ne smije se koristiti na području RH za provođenje ispitivanja galenskih i magistralnih lijekova. Preporučujemo korištenje BP-a u kojem postoje brojne monografije za izradu i kontrolu lijekova koji ne podliježu odobravanju (magistralni i galenski pripravci). Popis tih monografija možete naći u neobvezujućem 15. poglavlju HRF-a.

Prema važećim zakonskim odredbama (HRF i akti HLJK), ljekarna koja izrađuje spomenute pripravke dužna je provoditi ovu potvrdu identiteta prema važećoj monografiji Hrvatske farmakopeje, odnosno Europske farmakopeje, za svaku ulaznu sirovinu u ljekarni. Kako u Hrvatskoj, zasad, nije precizno zakonski reguliran modalitet potvrde identiteta i općenito provjere kakvoće lijekova koji se izrađuju u ljekarnama i njihovih sastavnica, čak i kada samo provjeravate certifikate analize nabavljene tvari, potrebno ih je usporediti s važećim zahtjevima Ph. Eur., za što vam je potrebna farmakopeja.

Naglašavamo da je prema važećem Pravilniku o normativima i standardima za obavljanje zdravstvene djelatnosti (NN 52/20.), čl. 19. (5): "Galenski laboratorij mora imati važeću farmakopeju i druge stručne i službene knjige prema zahtjevima dobre proizvođačke prakse za galenske laboratorije." i prema čl. 20. (4): "Laboratorij za provjeru kakvoće galenskih pripravaka i identifikaciju ljekovitih tvari mora imati važeću farmakopeju i druge stručne i službene knjige prema zahtjevima dobre laboratorijske prakse za laboratorij za provjeru kakvoće galenskih pripravaka i identifikaciju ljekovitih tvari."

Prema čl. 20 istog Pravilnika, oprema navedena kao obvezna trebala bi biti dovoljna za ispitivanja koja je potrebno provesti u ljekarni.

Zasad, prema postojećoj hrvatskoj regulativi nije predviđeno samo prihvaćanje certifikata analize tvari iz kojih će se u ljekarni izrađivati lijekovi.

Napominjemo da je i pri pregledu certifikata analize tvari iz kojih će se u ljekarni izrađivati lijekovi, navedene rezultate iz certifikata potrebno usporediti sa zahtjevima važeće monografije te tvari i provjeriti jesu li rezultati unutar traženih granica.

Nadalje, ako je tvar nakon izlaska od originalnog proizvođača prepakiravao posrednik, onda je posrednik taj koji treba izdati posljednji certifikat analize tvari upravo za to pakiranje koje vam je dostavljeno jer je pri prepakiravanju moguća, npr., zamjena ili onečišćenje tvari.

Kako bismo, u nedostatku važećih propisa za izradu i kontrolu lijekova koji se izrađuju u ljekarnama, pomogli kolegama, u neobvezujući dio Hrvatske farmakopeje uvrstili smo Rezoluciju CM/Res(2016)1 o zahtjevima za osiguranje kakvoće i sigurnosti lijekova izrađenih u ljekarni za posebne potrebe pacijenata i, zahvaljujući Ugovoru o suradnji s Britanskom farmakopejom, uvrstili prijevode poglavlja Britanske farmakopeje koja se odnose na lijekove koji ne podliježu odobravanju (što odgovara našim galenskim i magistralnim pripravcima), kao ilustraciju kako je to riješeno u državi s izuzetno naprednom ljekarničkom regulativom.

Ova rezolucija je dokument koji je usvojio Odbor ministara Vijeća Europe, sastavljen isključivo od predstavnika država potpisnica Konvencije o izradi Europske farmakopeje, s ciljem sprečavanja raskoraka u kakvoći i sigurnosti između lijekova izrađenih u ljekarnama i industrijski proizvedenih lijekova te preporučuje da države potpisnice Konvencije o izradi Europske farmakopeje prilagode svoje propise u skladu s načelima izloženima u ovoj rezoluciji.

Kao što vidite, riječ je o preporuci, a ne o obvezi, iako je i Hrvatska zemlja potpisnica Rezolucije, pa bi bilo logično da će je i primijeniti. Ljekarništvo se u EU regulira nacionalnom legislativom, a Vijeće Europe u tom smislu može samo izdati preporuke.

U Hrvatskoj, zasad, nedostaje odgovarajuća zakonska regulativa u području izrade i provjere kakvoće lijekova koji se izrađuju u ljekarnama i njihovih sastavnica.

Ova rezolucija mogla bi u tom smislu u velike pomoći te olakšati i pojednostaviti provjeru kakvoće pripravaka izrađenih u ljekarni. Države koje su implementirale Rezoluciju, uvidjele su sve njezine koristi.

U Hrvatskoj, zasad, ne postoje odgovarajući propisi koji definiraju stupanj provjere kakvoće lijekova koji se izrađuju u ljekarnama i njihovih sastavnica.

Kako bismo u nedostatku takvih propisa pomogli kolegama u ljekarnama, u neobvezujući dio Hrvatske farmakopeje smo, zahvaljujući Ugovoru o suradnji s Britanskom farmakopejom, uvrstili prijevode poglavlja Britanske farmakopeje koja se odnose na lijekove koji ne podliježu odobravanju (što odgovara našim galenskim i magistralnim pripravcima), kao ilustraciju kako je to riješeno u državi s izuzetno naprednom ljekarničkom regulativom.