Biološki i bioslični lijekovi
Što je biološki lijek?
Biološki lijek je lijek čija se djelatna tvar proizvodi ili izlučuje iz biološkog izvora (ljudskog, životinjskog ili mikrobiološkog).
Zbog načina proizvodnje i njihovog porijekla, djelatne tvari bioloških lijekova značajno su složenije strukture od djelatnih tvari kemijskog porijekla.
Neke od djelatnih tvari bioloških lijekova mogu se nalaziti i u ljudskog organizmu, poput inzulina, hormona rasta ili eritropoetina.
Biološkim lijekovima se smatraju:
- imunološki lijekovi (cjepiva, toksini, serumi i proizvodi alergena),
- lijekovi iz ljudske krvi ili ljudske plazme (npr. albumin ili imunoglobulini),
- lijekovi dobiveni biotehnološkim postupcima (postupci koji uključuju uporabu živih sustava ili organizama),
- lijekovi za naprednu terapiju (lijekovi koji se temelje na genskoj terapiji, terapiji somatskim stanicama ili tkivnom inženjerstvu),
- ostali lijekovi dobiveni iz biološkog izvora (npr. heparin ili pankreatin).
Što je biosličan lijek?
Biosličan lijek je biološki lijek za koji je dokazana sličnost u pogledu kakvoće, biološke aktivnosti, sigurnosti primjene i djelotvornosti s odobrenim izvornim biološkim lijekom.
Zbog složene strukture djelatne tvari i načina proizvodnje bioloških lijekova, nije vjerojatno da je moguće proizvesti biološki lijek koji ima potpuno identičnu strukturu djelatne tvari koju ima izvorni biološki lijek. Stoga se standardni pristup razvoju i odobravanju generičkih kemijskih lijekova, koji se temelji na dokazu bioekvivalentnosti s izvornim lijekom, ne može primijeniti kod biosličnih lijekova, već je u postupku razvoja i davanja odobrenja biosličnih lijekova potrebno dodatnim ispitivanjima potvrditi njihovu sličnost s izvornim lijekom.
Kako se bioslični lijekovi odobravaju?
Svi bioslični lijekovi trenutno odobreni u Republici Hrvatskoj odobreni su centraliziranim postupkom davanja odobrenja, što znači da je njihovu znanstvenu ocjenu provela Europska agencija za lijekove (EMA), a odobrenje dala Europska komisija. Odobrenja dana centraliziranim postupkom važeća su u svim zemljama članicama Europske unije.
Ocjena kakvoće, djelotvornosti i sigurnosti lijeka pri EMA-i provodi se na najvišoj znanstvenoj i stručnoj razini, u koju su uključeni stručnjaci iz svih zemalja članica Europske unije. Mišljenje o odobrenju lijeka donosi se u sklopu Povjerenstva za humane lijekove (engl. Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) i Povjerenstva za ocjenu rizika na području farmakovigilancije (engl. Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC). U okviru svojeg rada, CHMP se dodatno savjetuje s radnim grupama stručnjaka usko specijaliziranih za područje bioloških lijekova (engl. Biologics Working Party, BWP) i biosličnih lijekova (engl. Biosimilar Medicines Working Party, BMWP).
Proizvođač je u svrhu odobrenja biosličnog lijeka dužan provesti opsežna ispitivanja koja dokazuju da je biosličan lijek vrlo sličan izvornom biološkom lijeku u kakvoći, sigurnosti primjene i djelotvornosti.
Razvoj biosličnog lijeka započinje opsežnom karakterizacijom fizikalno-kemijskih i bioloških svojstava djelatne tvari te nekliničkim in vitro ispitivanjima, a podaci dobiveni u ovim ispitivanjima određuju opseg i vrstu nekliničkih in vivo ispitivanja i kliničkih ispitivanja na ljudima koja će se morati provesti u svrhu dokazivanja sličnosti. S obzirom na to da je izvorni biološki lijek odobren u Europskoj uniji niz godina te je njegova klinička korist dokazana, određena ispitivanja provedena na izvornom lijeku nije potrebno ponavljati u svrhu odobravanja biosličnog lijeka. Iz navedenih razloga, razvoj, opseg ispitivanja i podaci temeljem kojih se biosličan lijek odobrava, moraju se pojedinačno razmotriti.
Europska agencija za lijekove izdala je brojne znanstvene smjernice kojima se osiguravaju standardi kakvoće, sigurnosti i djelotvornosti primjene biosličnih lijekova koje su dostupne pod poveznicom European Medicines Agency's scientific guidelines on biosimilar medicines.
Bioslični lijekovi proizvode se prema jednako strogim standardima kao i svi drugi lijekovi, što se potvrđuje inspekcijskim nadzorima proizvođača od strane regulatornih tijela.
Znanstvenu pouzdanost pristupa odobravanju biosličnih lijekova podupire bogato iskustvo na razini Europske unije kojim je do danas pacijentima omogućen pristup brojnim kvalitetnim, sigurnim i djelotvornim biosličnim lijekovima.
Podaci o svim centralizirano odobrenim biosličnim lijekovima, uključujući sažetak znanstvene ocjene dokumentacije o lijeku, mogu se pronaći pod poveznicom Human Medicines - Biosimilars.
Razlikuju li se bioslični lijekovi od izvornih bioloških lijekova u kakvoći, djelotvornosti i sigurnosti primjene?
U postupku odobravanja biosličnog lijeka potvrđen je visoki stupanj sličnosti s izvornim biološkim lijekom i jednak omjer koristi i rizika primjene kao za izvorni biološki lijek te nema zapreke za primjenjivanje bilo kojeg od odobrenih lijekova.
Postoji li veći rizik za razvoj protutijela na biosličan lijek u odnosu na izvorni biološki lijek?
Stvaranje protutijela može se dogoditi nakon uzimanja bilo kojeg biološkog lijeka, a bioslični lijekovi nisu povezani s većim rizikom u tom smislu.
Mogu li se biosličan lijek i izvorni biološki lijek međusobno zamjenjivati u liječenju pacijenata?
Pojam međusobna zamjenjivost odnosi se na mogućnost zamjene jednog lijeka drugim lijekom istog kliničkog učinka u liječenju pojedinog pacijenta.
Bioslični lijekovi odobreni u EU-u međusobno su zamjenjivi s izvornim biološkim lijekom (i obrnuto), kao i s drugim biosličnim lijekovima istoga izvornoga biološkog lijeka. Ovo znanstveno stajalište podupire 15 godina iskustva EU regulatorne mreže u ocjeni, odobravanju i praćenju sigurnosti primjene biosličnih lijekova, kao i znanstveno popraćeno višegodišnje iskustvo međusobne zamjene bioloških lijekova u kliničkoj praksi[1],[2],[3],[4]. Za odobrene bioslične lijekove dokazana je usporediva djelotvornost, sigurnost primjene i imunogeničnost u odnosu na njihove izvorne biološke lijekove[5] stoga dodatna klinička ispitivanja nisu potrebna za njihovu međusobnu zamjenu na razini propisivača.
Izravna zamjenjivost (poznata i pod pojmovima izravna, automatska ili generička supstitucija) je pojam koji uključuje zamjenu propisanog lijeka s njegovom paralelom na razini ljekarne bez prethodnog dogovora s liječnikom koji je propisao lijek. Izravno se zamjenjivati mogu samo generički lijekovi, dok za biološke lijekove izravna zamjenjivost nije primjenjiva. Člankom 34. stavkom 2. Pravilnika o mjerilima za razvrstavanje lijekova te o propisivanju i izdavanju lijekova na recept (Narodne novine, br. 86/13., 90/13., 102/14., 107/15. i 72/16.) propisano je sljedeće: "ako ljekarna kod izdavanja lijeka nema propisani lijek zbog njegove nedostupnosti u prometu u Republici Hrvatskoj, magistar farmacije ima pravo, bez prethodnog dogovora s ovlaštenom osobom, odnosno doktorom veterinarske medicine s odobrenjem za samostalan rad koja je lijek propisala, izdati osobi generički lijek, a pod uvjetom da ovlaštena osoba, odnosno doktor veterinarske medicine s odobrenjem za samostalan rad koji je lijek propisao nije na recept naznačio da se lijek ne zamjenjuje, te da se osoba suglasila sa zamjenom lijeka".
Aktivno praćenje sigurnosti primjene lijekova nakon odobravanja obvezno je za sve lijekove, ali je u slučaju bioloških lijekova nuspojave potrebno dodatno pratiti, prijavljivati i obrađivati na razini zaštićenog (trgovačkog) naziva lijeka i broja serije kako bi se omogućila preciznost u njihovoj sljedivosti, s obzirom na specifične karakteristike bioloških lijekova, primjerice pojave odgođenih nuspojava.
Stajalište Europske agencije za lijekove (EMA) i Mreže nacionalnih agencija za lijekove (HMA) o međusobnoj zamjenjivosti biosličnih lijekova dostupno je ovdje.
Publikacija za pacijente pod nazivom Što treba znati o biosličnim lijekovima?, koju su izradili predstavnici pacijenata zajedno s predstavnicima Europske agencije za lijekove, Europske komisije te njihovih dionika, dostupna je ovdje. Navedena publikacija na engleskom jeziku dostupna je ovdje.
Zajednička publikacija Europske komisije i Europske agencije za lijekove pod nazivom Bioslični lijekovi u Europskoj uniji - Informativni vodič za zdravstvene radnike (engl. "Biosimilars in the EU Information guide for healthcare profesionals") dostupna je ovdje.
[1] Interchangeability of Biosimilars: A European Perspective. Pekka Kurki, Leon van Aerts, Elena Wolff-Holz, Thijs Giezen, Venke Skibeli, Martina Weise. BioDrugs 2017 Apr;31(2):83-91
[2] Regulatory Information and Guidance on Biosimilars and Their Use Across Europe: A Call for Strengthened One Voice messaging. Liese Barbier, Allary Mbuaki, Steven Simoens, Paul Declerck, Arnold G. Vulto, and Isabelle Huys. Frontiers in Medicine 2022, Vol 9, 820755
[3] Safety, Immunogenicity and Interchangeability of Biosimilar Monoclonal Antibodies and Fusion Proteins: A Regulatory Perspective. Pekka Kurki, Sean Barry, Ingrid Bourges, Panagiota Tsantili, Elena Wolff-Holz. Drugs 2021 Nov;81(16):1881-1896
[4] Safety, Immunogenicity and Interchangeability of Biosimilar Monoclonal Antibodies and Fusion Proteins: A Regulatory Perspective. Pekka Kurki, Sean Barry, Ingrid Bourges, Panagiota Tsantili, Elena Wolff-Holz. Drugs 2021 Nov;81(16):1881-1896
[5] Biosimilars in the EU - Information guide for healthcare professionals (europa.eu)
