PRAC preporučio obustavu odobrenja za stavljanje u promet lijekova koji sadrže hidroksiprogesteron kaproat
22.05.2024.
Podaci iz ispitivanja upućuju na moguća sigurnosna pitanja i nedjelotvornost predmetnih lijekova u prevenciji preuranjenog poroda
Povjerenstvo za ocjenu rizika na području farmakovigilancije (PRAC) pri Europskoj agenciji za lijekove (EMA) preporučilo je obustavu odobrenja za stavljanje u promet lijekova koji sadrže 17-hidroksiprogesteron kaproat (17-OHPC) u Europskoj uniji. Predmetni lijekovi nisu odobreni u Republici Hrvatskoj. PRAC je temeljem provedene ocjene zaključio da postoji moguć, ali nepotvrđen rizik od raka u osoba izloženih 17-OHPC-u u maternici. Ocjena je obuhvatila i nova ispitivanja koja su ukazala na to da 17-OHPC nije djelotvoran u prevenciji preuranjenog poroda, dok su podaci o djelotvornosti u drugim odobrenim indikacijama ograničeni.
U pojedinim državama članicama EU-a, lijekovi koji sadrže 17-OHPC su odobreni u obliku injekcije za prevenciju gubitka trudnoće ili preuranjenog poroda u trudnica. Ovi su lijekovi također odobreni u liječenju različitih ginekoloških poremećaja i neplodnosti, uključujući poremećaje uzrokovane nedostatkom hormona progesterona.
PRAC je ocijenio rezultate iz velikog populacijskog ispitivanja [1] u kojem je promatran rizik od raka u osoba koje su bile izložene 17-OHPC-u u maternici, tijekom vremenskog razdoblja od približno 50 godina nakon rođenja. Rezultati ovog ispitivanja upućuju na to da bi navedene osobe mogle imati povećan rizik od raka u usporedbi s osobama koje u maternici nisu bile izložene ovim lijekovima. Međutim, PRAC je primijetio da je ukupni broj slučajeva raka zabilježen u ispitivanju nizak te da ispitivanje ima određena ograničenja, kao što su ograničene informacije o istodobno prisutnim rizičnim faktorima za rak. PRAC je stoga zaključio da je rizik od raka u osoba izloženih 17-OHPC-u moguć, ali se ne može potvrditi zbog navedenih nedostataka.
Tijekom ocjene, PRAC je uzeo u obzir podatke o djelotvornosti lijekova koji sadrže 17-OHPC u njihovim odobrenim indikacijama, uključujući rezultate ispitivanja [2] u kojem je promatrana djelotvornost ovih lijekova u sprječavanju preuranjenog poroda. Navedeno ispitivanje, koje je uključivalo više od 1700 trudnica s anamnezom prijevremenog poroda, ukazuje na to da 17-OHPC nije djelotvorniji od placeba u prevenciji ponovljenog (rekurentnog) preuranjenog poroda ili medicinskih komplikacija zbog nezrelosti nedonoščeta. PRAC je također ocijenio dvije objavljene meta analize [3] [4] (kombinirana analiza više različitih ispitivanja), koje su potvrdile da 17-OHPC nije djelotvoran u prevenciji preuranjenog poroda. PRAC je zaključio da su dokazi o djelotvornosti 17-OHPC-a u ostalim odobrenim indikacijama ograničeni. Tijekom ocjene također su zatražena mišljenja od strane stručnjaka iz područja porodništva, ginekologije i liječenja neplodnosti, kao i od predstavnika pacijenata.
S obzirom na zabrinutost koju izaziva mogući rizik od raka u osoba izloženih 17-OHPC-u u maternici zajedno s podacima o djelotvornosti ovog lijeka u odobrenim indikacijama, PRAC je zaključio da korist primjene 17-OHPC-a ne nadmašuje njegove rizike u svim odobrenim indikacijama. PRAC je stoga preporučio obustavu odobrenja za stavljanje navedenih lijekova u promet. Dostupne su zamjenske terapijske mogućnosti.
Informacije za pacijente
- EMA je preporučila da se lijekovi koji sadrže 17-hidroksiprogesteron kaproat (17-OHPC) povuku s tržišta EU-a. U nekim državama članicama EU-a ovi su lijekovi odobreni u prevenciji gubitka trudnoće ili preuranjenog poroda u trudnica te u liječenju određenih ginekoloških poremećaja i neplodnosti.
- U ocjeni koju je proveo PRAC, identificiran je mogući povećani rizik od raka u osoba izloženih 17-OHPC-u u maternici, iako je ukupni broj slučajeva i dalje nizak. PRAC je zaključio da je navedeni povećani rizik moguć, međutim ne može biti potvrđen.
- U ocjeni je također utvrđeno da lijekovi koji sadrže 17-OHPC nisu djelotvorni u prevenciji preuranjenog poroda u trudnica. Dodatno, podaci o djelotvornosti 17-OHPC-a u ostalim odobrenim indikacijama su ograničeni.
- Uzimajući u obzir podatke o djelotvornosti 17-OHPC-a u odobrenim indikacijama, uz zabrinutost od mogućeg rizika od raka u osoba koje su bile izložene ovom lijeku u maternici, EMA je preporučila povlačenje ovih lijekova s tržišta EU-a.
- Dostupne su druge terapijske opcije. Pacijenticama koje primjenjuju lijekove koji sadrže 17-OHPC, liječnik treba preporučiti odgovarajuću zamjensku terapiju.
- Ishod ove ocjene ne utječe na primjenu progesterona koji ima drugačiji mehanizam djelovanja u odnosu na 17-OHPC.
- U slučaju bilo kakvih pitanja o prošloj ili trenutačnoj terapiji, pacijentice se trebaju obratiti svom liječniku.
Informacije za zdravstvene radnike
- PRAC je preporučio obustavu odobrenja za stavljanje u promet lijekova koji sadrže hidroksiprogesteron kaproat zato što se omjer koristi i rizika više ne smatra pozitivnim.
- Rezultati velikog epidemiološkog ispitivanja upućuju na mogući povišeni rizik od raka u ljudi izloženih 17-OHPC-u u maternici, u usporedbi s osobama koje nisu bile izložene lijeku (prilagođeni HR 1.99 [95% CI 1.31, 3.02]). Izraženo u apsolutnim iznosima, podaci ukazuju na to da je procijenjena incidencija raka niska u osoba izloženih ovom lijeku u maternici (manje od 25/100 000 osoba). Ispitivanje je ograničeno te se mogući rizik ne može potvrditi.
- Podaci iz multicentričnog, dvostruko slijepog randomiziranog kontroliranog ispitivanja pokazali su nedostatak djelotvornosti 17-OHPC-a u prevenciji preuranjenog poroda;postoje ograničeni podaci o djelotvornosti u drugim porodničkim i ginekološkim indikacijama te indikacijama za neplodnost, koje su odobrene u EU-u.
- Zdravstveni radnici više ne bi smjeli propisivati ni izdavati lijekove koji sadrže 17-OHPC. Potrebno je razmotriti prikladne zamjenske terapijske opcije za određenu indikaciju.
- Ishod ove ocjene ne utječe na primjenu progesterona koji ima drugačiji mehanizam djelovanja u odnosu na 17-OHPC.
Više o lijeku
17-hidroksiprogesteron kaproat (17-OHPC) je sintetski oblik hidroksiprogesterona koji nastaje u tijelu iz progesterona. Progesteron je uključen u pripremu endometrija (sluznica maternice) za trudnoću i njegovo održavanje tijekom trudnoće. Smatra se da se hidroksiprogesteron kaproat veže za receptore na stanicama za koje se normalno veže progesteron. Očekivalo se da će to smanjiti rizik od gubitka trudnoće ili preuranjenog porođaja u trudnica te pomoći u liječenju neplodnosti i određenih ginekoloških poremećaja povezanih s manjkom progesterona. Hidroksiprogesteron kaproat ima drugačija farmakološka svojstva u odnosu na progesteron.
17-hidroksiprogesteron kaproat dostupan je u obliku otopine za injekciju. Unutar EU-a, lijek je trenutačno odobren u Austriji, Francuskoj i Italiji pod zaštićenim imenima Proluton Depot, Progesterone Retard Pharlon i Lentogest.
U Republici Hrvatskoj nema odobrenih lijekova koji sadrže 17-hidroksiprogesteron kaproat.
Više o postupku
Ocjena lijekova koji sadrže hidroksiprogesteron kaproat pokrenuta je na zahtjev Francuske, prema članku 31. Direktive 2001/83/EC.
Ocjenu je provodio PRAC, povjerenstvo odgovorno za ocjenu sigurnosnih pitanja koja se odnose na lijekove za liječenje ljudi, koje je usvojilo niz preporuka. S obzirom da su svi lijekovi koji sadrže hidroksiprogesteron kaproat odobreni nacionalno, preporuke PRAC-a bit će proslijeđene Koordinacijskoj grupi za postupak međusobnog priznavanja i decentralizirani postupak za humane lijekove (CMDh), koja će usvojiti konačno mišljenje pri EMA-i. CMDh je tijelo koje predstavlja države članice EU-a te Island, Lihtenštajn i Norvešku. Odgovorno je za osiguravanje usklađenih sigurnosnih standarda za lijekove odobrene nacionalnim postupcima na području EU-a.
Više informacija o sjednici PRAC-a koja je održana od 13. do 16. svibnja 2024. godine dostupno je ovdje.
[1] Murphy CC, et al. In utero exposure to 17α-hydroxyprogesterone caproate and risk of cancer in offspring. Am J Obstet Gynecol. 2022 Jan;226(1):132.e1-132.e14 doi:10.1016/j.ajog.2021.10.035.
[2] Blackwell, SC, et al. 17-OHPC to prevent recurrent preterm birth in singleton gestations (PROLONG Study): A multicenter, international, randomized double-blind trial. Am J Perinatol. 2020 Jan;37(2):127-136 doi:10.1055/s-0039-3400227.
[3] Stewart LA, Simmonds M, Duley L, et al. Evaluating progestogens for preventing preterm birth international collaborative (EPPPIC): meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials. Lancet 2021;397:1183-94 doi:10.1016/S0140-6736(21)00217-8.
[4] Care A, Nevitt S J, Medley N, Donegan S, Good L, Hampson L, et al. Interventions to prevent spontaneous preterm birth in women with singleton pregnancy who are at high risk: systematic review and network meta-analysis BMJ 2022;376:e064547 doi:10.1136/bmj-2021-064547.
